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歷史的補課

2013 年2 月16 日， 中國食藥總局發(fā)布了《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知》，決定對2007 年新版《藥品注冊管理辦法》實施前批準(zhǔn)的仿制藥來一次徹底清查，不合格的將不予再注冊，甚至注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。

“這是一次歷史的補課，其結(jié)果將直接影響到普通中國老百姓的醫(yī)療健康水平。”中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）專門負(fù)責(zé)仿制藥項目的市場準(zhǔn)入總監(jiān)朱波對本刊記者說，“開展仿制藥質(zhì)量再評價是國際通行的做法，美國在1971 年啟動生物等效性評價，歷時10 年，淘汰了6000 多種藥品。英國在1975 年啟動了類似的項目，對3.6 萬種藥品進(jìn)行重新評估。日本在1997 年啟動了‘藥品品質(zhì)再評價工程’，至今完成了約730 個品種。”

截至2014 年8 月份，這項工作尚處于摸索方法的階段。中國食藥總局公布了這一階段要做的75 個藥品的目錄，目前已經(jīng)完成了5 個藥品的方法論證，計劃到2015 年底前完成剩余70個藥品的評估方法論證，為今后全面開展仿制藥質(zhì)量一致性評價打下基礎(chǔ)。

對于這項宏大計劃的現(xiàn)狀，多位采訪對象都認(rèn)為進(jìn)展太過遲緩，主要原因就在于主持工作的官員們對于很多理論上的問題都沒有搞清楚，缺乏頂層設(shè)計，并在一些關(guān)鍵的技術(shù)細(xì)節(jié)上存在明顯分歧。比如，中國食藥總局把GMP 看得很重，要求制藥廠必須嚴(yán)格遵守新版GMP 的所有規(guī)定。但一位國內(nèi)仿制藥廠的負(fù)責(zé)人對本刊記者說，國內(nèi)的原輔料質(zhì)量很不穩(wěn)定，每個批次都不相同，他們藥廠經(jīng)常要對生產(chǎn)程序進(jìn)行微調(diào)，才能生產(chǎn)出同樣質(zhì)量的終產(chǎn)品。新版GMP 要求所有生產(chǎn)程序保持一致，不能有任何改變，不符合實際情況。

他建議有條件的藥廠可以學(xué)習(xí)美國FDA 提倡的“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）這一先進(jìn)理念，即在研發(fā)的初始階段就對可能影響產(chǎn)品特性的因素進(jìn)行全面綜合的分析，這樣才能保證獲得優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。再比如，目前已經(jīng)完成論證的5種藥品過于看重體外溶出試驗，試圖用這個方法對這5 種藥進(jìn)行重新評估，而不是生物等效性試驗。

一位醫(yī)藥行業(yè)的資深人士對此很有意見，他認(rèn)為，生物等效性試驗才是國際公認(rèn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，體外溶出試驗只能用于粗篩和質(zhì)量控制，不能作為決定其是否能上市的最終標(biāo)準(zhǔn)。

“人體是很復(fù)雜的系統(tǒng)，體外溶出只能部分地模擬人體內(nèi)的情況，無法全面地反映出真實結(jié)果。”朱波對本刊記者解釋說，“日本人普遍不愿意做臨床試驗，志愿者不好找，所以日本比歐美更看重體外溶出試驗，但即使如此，人家也是先做完生物等效性試驗，然后再用體外溶出作為生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制手段。我們過去批的那些藥根本就沒做過生物等效性試驗，與日本的情況很不一樣。”

朱波解釋說，藥學(xué)領(lǐng)域按照溶解度和滲透性的不同把化學(xué)藥分成了4類，國際藥劑師聯(lián)盟公認(rèn)，只有高溶高滲的41 種藥可以考慮不做生物等效性試驗，其余藥品都不能豁免這一步。那么，即使要求做生物等效性試驗，是否一定就能有好的結(jié)果呢？

答案是未必，因為國內(nèi)的監(jiān)管體制不完善，造假情況相當(dāng)普遍。“造假的方法很多，最常見的有兩種，一種是直接從國外買原研藥，冒充仿制藥送檢；另一種是在血樣上造假，把一個血樣當(dāng)作兩個樣本。”一位不愿意透露姓名的業(yè)內(nèi)專家對本刊記者說，“有一家研究機構(gòu)一年承接了100 多個生物等效性試驗，結(jié)果全部項目均經(jīng)一次試驗就合格，簡直是個笑話。”“仿制藥的研發(fā)是一件技術(shù)含量很高的事情，國外藥廠往往要做好幾次生物等效性試驗才能找到合適的方法。”上海徐匯區(qū)中心醫(yī)院的主任藥師余琛對本刊記者說，“有時即使做好幾次都通不過，最終只好放棄這個項目，這樣的案例屢見不鮮。”

這家醫(yī)院是目前國內(nèi)唯一一家通過WHO 生物等效性項目認(rèn)可的I 期臨床試驗機構(gòu)，通常情況下這個40 多人的團(tuán)隊每年只能承接十幾個項目，平均每個項目大約需要100 多萬元人民幣，所以找這家醫(yī)院來做I 期臨床試驗的都是一些大藥廠，尤其是準(zhǔn)備出口國外的藥。

“中國監(jiān)管機構(gòu)管的不是地方，經(jīng)常是該管的不管，不該管的非要管。”一位行業(yè)專家對本刊記者說，“比如國外仿制藥做臨床是不需要FDA 批準(zhǔn)的，這是企業(yè)自己的事情，中國則每做一次都要去藥監(jiān)局批一次，特別麻煩。

可是，美國FDA 在生物等效性研究項目現(xiàn)場檢查時會將研究藥品留樣，并帶回去統(tǒng)一保存，以后出了事可以查證。中國藥監(jiān)局卻自己不留樣本，讓企業(yè)自己留，這就給造假提供了機會。與此同時，目前我國I 期臨床試驗機構(gòu)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的失缺也是一個亟待盡快解決的大問題。”

另外，中國海關(guān)對于做仿制藥研究用的原研藥的進(jìn)口管得很嚴(yán)，附加了諸多限制，導(dǎo)致很多藥企即使想拿原研藥做參比制劑都不行。其實這些藥都是經(jīng)過多年使用后被證明安全的，海關(guān)完全沒有必要增加一道審批手續(xù)。

“中國的官員都喜歡‘批’，不喜歡‘管’。前者體現(xiàn)權(quán)力的價值，后者費勁不討好。”一位不愿透露姓名的行業(yè)內(nèi)人士對本刊記者說，“這就導(dǎo)致很多中國藥企被逼良為娼，能省就省，能偷懶就偷懶，這樣下去國產(chǎn)藥質(zhì)量能好的了嗎？”中國藥廠抱怨最多的事情就是中國的藥品招標(biāo)制度。

發(fā)改委推出這個制度實在是不得已而為之，一來作為產(chǎn)業(yè)鏈上游的國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的文號太多了，發(fā)改委無法直接指定某家企業(yè)專門生產(chǎn)某種產(chǎn)品，二來醫(yī)保的經(jīng)費開支太過龐大，按照法律規(guī)定必須履行招標(biāo)制度。但是在具體實施過程中，由于同一種藥往往有幾十家，甚至上百家藥廠同時在做，競爭太過慘烈，導(dǎo)致一些藥的價格甚至低于正常生產(chǎn)的成本，如果不偷工減料根本賺不到錢。

“有一種退燒藥叫安乃近，單片均價不足一毛錢，卻吸引了100 余家藥廠參與角逐，這就是中國制藥行業(yè)的現(xiàn)狀。”一位不愿透露姓名的資深人士對本刊記者說，“這種情況下老百姓還在要求降低藥價，他們沒有意識到，這是以犧牲藥品質(zhì)量為代價的。”本刊記者采訪到的幾乎所有業(yè)內(nèi)人士都認(rèn)為，中國目前的藥價并不高。老百姓之所以覺得高，是因為中國特有的“以藥養(yǎng)醫(yī)”制度造成的，如果不改變這個制度，國產(chǎn)藥的質(zhì)量很難提高。

中國制藥行業(yè)的另一個突出問題就是制藥廠數(shù)量實在是太多了，中國藥監(jiān)系統(tǒng)本來人手就不夠，管理起來更加困難。一位行業(yè)內(nèi)人士告訴本刊記者，中國人口總數(shù)雖多，但具體到每一種藥，需求量并不是那么多，只需幾家正規(guī)藥廠滿負(fù)荷開工，就能滿足國內(nèi)大部分用藥需求。

中國目前這5000 家藥廠大部分存在產(chǎn)能不足的情況，大批生產(chǎn)線開工不足，浪費嚴(yán)重。國外是通過市場機制來解決這個問題的。比如日本給予首先仿制成功的藥企一定的價格優(yōu)惠，二仿則享受的優(yōu)惠要差一些，以此類推，往往到了四仿五仿利潤就低到幾乎賺不到錢，也就沒人愿意仿了。中國藥品市場被分割成了很多區(qū)域，地方保護(hù)主義嚴(yán)重，小藥廠也能在保護(hù)傘下生存，這就是為什么中國會出現(xiàn)一種原研藥有上百家爭著去仿的怪現(xiàn)象。

曾經(jīng)有不少人建議國家修改目前的招標(biāo)政策，按照不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)拉開仿制藥的檔次。比如有人建議把仿制藥分成三個檔次，專利藥是第一檔，所有通過了生物等效性試驗等高標(biāo)準(zhǔn)考驗的仿制藥為第二檔，只通過了普通GMP 認(rèn)證的為第三檔。問題在于，這種分類方式雖然符合中國的現(xiàn)狀，卻不符合醫(yī)學(xué)倫理的要求和社會公平正義的基本準(zhǔn)則，不太容易向老百姓解釋，實施起來會遇到很大阻力。

正在進(jìn)行中的仿制藥質(zhì)量一致性評價工作遇到了類似問題。這項工作的最終目標(biāo)就是希望能淘汰一批不符合條件、缺乏資質(zhì)的制藥廠，但這類藥廠大都是地方利稅大戶，養(yǎng)活了很多人，受到了地方保護(hù)主義的庇護(hù)，要想關(guān)掉它們是很困難的。但是，如果不關(guān)掉一批藥廠的話，制藥行業(yè)多年積累的一些深層次矛盾將永遠(yuǎn)得不到解決，國產(chǎn)藥的質(zhì)量永遠(yuǎn)上不去。