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仿制藥的前世今生

仿制藥是一種極為特殊的商品，原因就在于藥品有兩個(gè)獨(dú)一無(wú)二的屬性：第一，不同來(lái)源的同一種藥質(zhì)量應(yīng)該是一樣的，不能像汽油那樣分成不同的檔次，分別對(duì)應(yīng)不同的價(jià)格，這在倫理上是說(shuō)不過(guò)去的。第二，制藥業(yè)是一個(gè)高度管制的行業(yè)，藥品不能隨便上市銷(xiāo)售，進(jìn)入醫(yī)保后也不能自由定價(jià)。

因?yàn)檫@兩個(gè)獨(dú)特的屬性，早期的仿制藥行業(yè)定位模糊，立法缺失，一直發(fā)展不起來(lái)。直到1984 年美國(guó)通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期修正案》（通常被稱(chēng)作《Hatch-Waxman 法案》），問(wèn)題才得到了根本解決。“這個(gè)法案是仿制藥發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，它在保護(hù)公眾利益和維持創(chuàng)新能力之間找到了一個(gè)平衡點(diǎn)，為藥品市場(chǎng)的健康發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。”

中國(guó)藥品審評(píng)中心（CDE）的一位不愿透露姓名的前官員對(duì)本刊記者說(shuō)，“如果不給創(chuàng)新者一定的市場(chǎng)獨(dú)占和壟斷，沒(méi)有高額的利潤(rùn)回饋，就沒(méi)人去創(chuàng)新了，但如果保護(hù)過(guò)度，公眾利益得不到保護(hù)，也是不行的。”具體說(shuō)，為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，絕大部分國(guó)家都會(huì)通過(guò)專(zhuān)利制度來(lái)保證創(chuàng)新者享有一個(gè)市場(chǎng)獨(dú)占期，通常為20 年。

但是藥品不能自由上市，必須先由美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）審查，確定其安全有效后方可上市銷(xiāo)售，這一過(guò)程相當(dāng)漫長(zhǎng)，以至于一種新藥通過(guò)審查后其專(zhuān)利期往往剩不下幾年了，因此《Hatch-Waxman 法案》延長(zhǎng)了新藥的專(zhuān)利期（通常為5 年），讓發(fā)明者能夠有足夠的時(shí)間收回成本。

這項(xiàng)政策極大地提升了歐美藥企的創(chuàng)新積極性，如今市場(chǎng)上大部分新藥都是由這些大型跨國(guó)企業(yè)研制出來(lái)的。但是，研發(fā)一種新藥的費(fèi)用十分高昂，而且逐年上漲。如果再算上那些數(shù)量更加龐大的失敗案例的話，目前一種新藥的平均研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過(guò)了10 億美元。

正因?yàn)槿绱耍缃袼幤返膭?chuàng)新速度越來(lái)越慢，2013 年美國(guó)FDA 只批準(zhǔn)了27 種新藥，這個(gè)速度是不能令人滿意的。從另一方面講，藥企的高額投資必須從市場(chǎng)上賺回來(lái)，這就是為什么新藥的價(jià)格越來(lái)越高的原因。如果這種情況持續(xù)太久的話，一來(lái)傷害了公眾利益，二來(lái)也不利于鼓勵(lì)藥企繼續(xù)創(chuàng)新，因?yàn)樗鼈兛梢钥恳幻丁爸匕跽◤棥保ㄡt(yī)藥界給超級(jí)暢銷(xiāo)藥起的外號(hào)）而一勞永逸。

于是《Hatch-Waxman 法案》又對(duì)仿制藥行業(yè)施以援手，明確了仿制藥的定義，厘清了仿制者和被仿制者之間的責(zé)權(quán)利關(guān)系。從此全球仿制藥市場(chǎng)開(kāi)始騰飛，并在短短30 年里從無(wú)到有，達(dá)到了目前每年將近1300 億美元的市場(chǎng)規(guī)模。

這個(gè)法案對(duì)于仿制藥行業(yè)最大的貢獻(xiàn)就是回答了“如何衡量仿制藥和專(zhuān)利藥效果等同”這個(gè)核心問(wèn)題。前文說(shuō)了，藥品是不能分等級(jí)的，又是高度管制的，仿制藥必須能夠證明自己和專(zhuān)利藥一樣安全有效才會(huì)被允許上市。

專(zhuān)利藥經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)，其安全性和有效性是沒(méi)問(wèn)題的。但仿制藥如果也要重新做臨床試驗(yàn)的話，那就太浪費(fèi)了，而且也沒(méi)有必要。于是美國(guó)FDA 在咨詢(xún)了各路專(zhuān)家的意見(jiàn)后，認(rèn)為“生物等效性試驗(yàn)”（Bioequivalence Study） 可以作為衡量的指標(biāo)，并將其寫(xiě)入了《Hatch-Waxman 法案》中。

從此仿制藥生產(chǎn)廠家就不用再系統(tǒng)地開(kāi)展I、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)了，節(jié)省了一大筆費(fèi)用。“要想比較兩個(gè)藥片是否具有同樣效果，僅僅分析兩者的化學(xué)成分是不行的，還必須檢查兩者在人體血液中的動(dòng)態(tài)行為才能知曉。”這位在醫(yī)藥領(lǐng)域摸爬滾打了很多年的前CDE 官員對(duì)本刊記者解釋說(shuō)，“如果兩種藥的有效成分完全一樣，在血液中的動(dòng)態(tài)行為也非常相似，那么我們就可以認(rèn)為兩者是‘生物等效’的。

仿制藥只有通過(guò)了生物等效性試驗(yàn)的考驗(yàn)，才能作為專(zhuān)利藥的替代品而被允許上市銷(xiāo)售。中國(guó)的仿制藥之所以出了這么多問(wèn)題，根本原因就在于中國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)生群體都沒(méi)有弄清楚仿制藥的概念，不明白仿制藥和所謂的原研藥到底是一種什么樣的關(guān)系，還以為兩者的治療標(biāo)準(zhǔn)有差別。”

具體說(shuō)， 一種藥的有效成分一定要先進(jìn)入到血液中， 并且在血液中維持一定的濃度和時(shí)間才能發(fā)揮效果，藥學(xué)界稱(chēng)其為“生物利用度”（Bioavailability）。靜脈注射藥物的生物利用度接近100%，因?yàn)槠溆行С煞质侵苯颖蛔⑸涞窖褐腥サ模瑤缀鯖](méi)有損失。但口服固體制劑就不同了，它先要在消化道中被釋放出來(lái)，然后溶解，再被相應(yīng)部位吸收，才能進(jìn)入到血液中，發(fā)揮療效。

如果我們把人體血液中的藥物濃度作為縱軸，時(shí)間作為橫軸，畫(huà)一條藥時(shí)曲線，那么只有當(dāng)兩者的峰值和形狀都相似時(shí)，才能證明兩個(gè)藥是生物等效的，這就是生物等效性試驗(yàn)。

自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起，美國(guó)的仿制藥就必須通過(guò)生物等效性試驗(yàn)后方可上市。正因?yàn)槿绱耍绹?guó)醫(yī)生和藥劑師有百分之百的信心相信凡是在美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售的仿制藥都和專(zhuān)利藥沒(méi)有區(qū)別，除非極少數(shù)特殊情況（比如某些治療窗狹窄的藥物），兩者完全可以相互替代。

這種可替代性正是《Hatch-Waxman 法案》的核心要素之一，滿足了這條要求后，藥費(fèi)的支付方便可以放心大膽地鼓勵(lì)，甚至是要求藥劑師給病人調(diào)配仿制藥，以此來(lái)節(jié)省醫(yī)保經(jīng)費(fèi)，為病人減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。正因?yàn)槿绱耍?span style="color:red;">歐美市場(chǎng)上的專(zhuān)利藥一旦過(guò)了專(zhuān)利期后要么價(jià)格立刻直線下降，變得和仿制藥相差無(wú)幾，要么銷(xiāo)量大幅度下降，有時(shí)甚至逼得專(zhuān)利藥廠不再繼續(xù)生產(chǎn)，整個(gè)部門(mén)被撤銷(xiāo)，相關(guān)人員轉(zhuǎn)向研究開(kāi)發(fā)其他新藥。

醫(yī)藥界形象地將這一現(xiàn)象稱(chēng)為“專(zhuān)利懸崖”。專(zhuān)利懸崖促進(jìn)了仿制藥行業(yè)的大發(fā)展，2004 年美國(guó)仿制藥處方量?jī)H為總處方量的57%，2011 年已經(jīng)上升到了80% 以上，仿制藥每年為美國(guó)消費(fèi)者節(jié)省了80 億- 100 億美元的藥費(fèi)。

在仿制藥廠的強(qiáng)大壓力下，專(zhuān)利藥廠不得不將心思放到開(kāi)發(fā)新藥上來(lái)，研發(fā)費(fèi)用占銷(xiāo)售額的百分比從1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一時(shí)期的專(zhuān)利藥銷(xiāo)售額也從170 億美元增加到570 億美元，《Hatch-Waxman法案》實(shí)現(xiàn)了雙贏。

但是，這個(gè)“專(zhuān)利懸崖”卻一直沒(méi)有在中國(guó)出現(xiàn)，進(jìn)口新藥在專(zhuān)利過(guò)期很久后仍然可以在中國(guó)市場(chǎng)上按原價(jià)格銷(xiāo)售。不但如此，進(jìn)口藥還在藥品招標(biāo)時(shí)可以享受單獨(dú)定價(jià)的所謂“超國(guó)民待遇”，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)進(jìn)口藥的價(jià)格是國(guó)產(chǎn)仿制藥的好幾倍。

事實(shí)上，中國(guó)醫(yī)藥界還為那些過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期的專(zhuān)利藥起了個(gè)新名字，叫作“原研藥”，以和國(guó)產(chǎn)仿制藥區(qū)分開(kāi)來(lái)。國(guó)外是沒(méi)有這個(gè)說(shuō)法的，他們只有“專(zhuān)利藥”（有時(shí)也稱(chēng)為品牌藥）和“仿制藥”（Generic Drug）這兩個(gè)名詞，兩者的差別是專(zhuān)利的不同，但質(zhì)量是一樣的。

同樣，只有中國(guó)等少數(shù)發(fā)展中國(guó)家會(huì)有“進(jìn)口藥”和“國(guó)產(chǎn)藥”的說(shuō)法，美國(guó)是不會(huì)按照藥品的來(lái)源進(jìn)行分類(lèi)的，凡是被FDA 允許進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥，一定是安全有效的，而且有嚴(yán)格的臨床數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論，患者可以放心使用，所以美國(guó)是不會(huì)出現(xiàn)所謂“超國(guó)民待遇”這樣的情況的。

“這事真不能怪發(fā)改委，因?yàn)椴糠謬?guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量確實(shí)比進(jìn)口藥差，而成本又比進(jìn)口藥便宜好多，如果把兩者放在一起招標(biāo)，大家拼價(jià)格，進(jìn)口藥肯定招不上，所以才會(huì)有現(xiàn)在的‘一品雙規(guī)’政策。”一位熟悉中國(guó)藥品行業(yè)的資深人士對(duì)本刊記者說(shuō)，“中國(guó)改革開(kāi)放才30 年，早年間中國(guó)嚴(yán)重缺乏新藥，制定這個(gè)政策是為了鼓勵(lì)外商把新藥進(jìn)口到中國(guó)來(lái)，如果賺不到錢(qián)，人家就不進(jìn)來(lái)了。”按照他的說(shuō)法，中國(guó)仿制藥質(zhì)量之所以有問(wèn)題，原因在于產(chǎn)業(yè)鏈上游的前藥監(jiān)局。